Pendahuluan: Transformasi Paradigma Mutu di Industri Farmasi
Dalam lanskap industri farmasi yang terus berkembang, pendekatan tradisional Quality by Testing (QbT) mulai kehilangan relevansi akibat ketergantungannya pada kontrol kualitas pasca-produksi yang mahal dan tidak efisien. Artikel ini menggagas pendekatan alternatif yang lebih proaktif, yakni Quality by Design (QbD), yang tidak hanya menjamin kualitas, tetapi menanamkannya sejak tahap desain produk.
Penelitian oleh Dahmash et al. memperlihatkan aplikasi sistematis prinsip QbD dalam mengoptimalkan proses pelapisan partikel kering (dry particle coating) guna menghasilkan partikel fungsional (functionalised particles/FP) dengan karakteristik pelepasan terkontrol. Penelitian ini menyuguhkan kerangka konseptual yang kuat, menyandingkan risiko, eksperimen terkontrol, dan validasi statistik dalam satu narasi logis.
Kerangka Teori: Integrasi QbD dalam Teknik Pelapisan Kering
QbD merupakan pendekatan berbasis risiko yang mengharuskan identifikasi dan kontrol atas Critical Process Parameters (CPPs) yang memengaruhi Critical Quality Attributes (CQAs). Penelitian ini menyelaraskan seluruh tahapan QbD—mulai dari penetapan Quality Target Product Profile (QTPP), penilaian risiko, hingga perancangan eksperimen (Design of Experiments/DOE)—dengan proses pelapisan kering untuk meningkatkan efektivitas sistem pengembangan farmasi.
Teknik pelapisan kering sendiri mengandalkan adhesi partikel tamu (ibuprofen) ke partikel pembawa (MCC) melalui gaya van der Waals, elektrostatik, dan ikatan hidrogen—tanpa melibatkan pelarut atau panas. Ketelitian dalam mengendalikan parameter seperti kecepatan, tekanan udara, waktu proses, dan ukuran batch menjadi krusial dalam menjamin keberhasilan pembentukan FP.
Desain Eksperimen dan Refleksi Statistik
Peneliti menerapkan D-optimal design melalui perangkat lunak MODDE untuk menyusun 26 run eksperimental, termasuk 4 run replikasi untuk menilai kesalahan murni. Parameter bebas yang diuji meliputi:
-
Kecepatan (300–1500 rpm)
-
Waktu proses (15–60 menit)
-
Tekanan udara (0–40 psi)
-
Ukuran batch (6–20 g)
Empat CQA utama digunakan sebagai indikator performa sistem:
-
Kandungan homogen (Content Uniformity/RSD)
-
Laju disolusi ibuprofen
-
Ukuran partikel pada rentang X10 (PSA)
-
Intensitas spektrum FTIR pada pita C=O (1708 cm⁻¹)
Penilaian risiko menunjukkan bahwa keempat parameter proses tersebut berisiko menengah hingga tinggi terhadap CQAs, sehingga layak untuk dioptimalkan.
Temuan Eksperimental dan Interpretasi Konseptual
1. Pengaruh Ukuran Batch terhadap CQAs
Hasil menunjukkan bahwa batch size merupakan faktor paling signifikan dalam mempengaruhi laju disolusi, ukuran partikel, dan intensitas FTIR. Semakin besar batch, semakin cepat disolusi terjadi, semakin kecil ukuran partikel (menandakan kurangnya pelapisan), dan semakin tinggi intensitas FTIR (mengindikasikan lemahnya pembentukan ikatan hidrogen).
Interpretasi teoritis: Ukuran batch yang besar mengurangi efisiensi gaya gesek dalam sistem, menghambat de-aglomerasi partikel tamu dan distribusi yang seragam di atas partikel pembawa. Fenomena ini mendukung premis QbD bahwa pemahaman mekanisme proses sangat vital untuk mencapai atribut kualitas yang diinginkan.
2. Peran Kecepatan dan Interaksinya
Kecepatan (rpm) memiliki dampak negatif terhadap disolusi. Semakin tinggi kecepatannya, laju pelepasan ibuprofen justru menurun—indikator keberhasilan pembentukan FP. Namun, efek ini hanya optimal ketika ukuran batch rendah. Efek kuadratik dari kecepatan menunjukkan pola kurva cembung: peningkatan awal bermanfaat, tetapi setelah titik tertentu, terjadi efek attrition (pengelupasan partikel) akibat tumbukan berlebih.
Refleksi: Ini menunjukkan pentingnya mempertimbangkan non-linearitas dalam model prediktif farmasi dan kekuatan QbD dalam menavigasi hubungan kompleks semacam ini.
3. Validasi Ikatan Melalui FTIR
Penggunaan FTIR menjadi bukti tidak langsung keberhasilan pelapisan melalui deteksi ikatan hidrogen antara gugus karbonil (C=O) ibuprofen dan gugus hidroksil (OH) dari MCC. Intensitas pita 1708 cm⁻¹ menurun pada campuran yang dilapisi kering dibandingkan dengan campuran fisik.
Makna teoritis: Pendekatan ini memperluas konsep CQAs dari sekadar parameter fisik menjadi indikasi interaksi molekuler yang bersifat fungsional.
4. Homogenitas Campuran dan RSD
Variabilitas kandungan ibuprofen (RSD) dipengaruhi oleh berbagai interaksi: antara kecepatan dan batch size, waktu proses, serta tekanan udara. RSD optimal (<2%) tercapai saat kecepatan tinggi (≥800 rpm), batch kecil (≤10 g), dan waktu proses tidak terlalu lama.
Refleksi kritis: Ketepatan dalam mengidentifikasi RSD sebagai indikator keseragaman distribusi partikel aktif memperkuat posisi paper ini dalam menjembatani aspek desain formulasi dan pengendalian proses.
Visualisasi Desain Ruang Operasional (Design Space)
Penelitian ini secara cermat menyajikan peta “sweet spot” parameter proses (speed vs time) yang menghasilkan CQAs optimal: disolusi <85% dalam 60 menit dan RSD <5%. Dengan tekanan udara 40 psi dan batch size 6 g, diperoleh zona operasional dari 850–1500 rpm dan 15–60 menit proses.
Implikasi ilmiah: Ini mencerminkan penerapan prinsip QbD yang sesungguhnya—mengubah ruang kemungkinan menjadi ruang kendali (design space) yang dapat diprediksi dan direplikasi.
Kritik Terhadap Pendekatan Metodologis
1. Kelebihan
-
Penerapan QbD yang utuh dan sistematis
-
Validasi statistik ketat (R² ≥ 0.85 untuk semua respon)
-
Korelasi kuat antara data kuantitatif dan interpretasi molekuler (FTIR)
2. Keterbatasan
-
Rentang parameter tidak mencakup nilai ekstrem, sehingga desain ruang mungkin belum sepenuhnya generalisable.
-
Penggunaan satu model API (ibuprofen) membatasi generalisasi hasil ke sistem lain.
-
Penekanan pada peralatan prototipe yang dikembangkan internal, membuat replikasi eksternal menantang.
Usulan: Studi lanjutan dapat mencakup uji validasi pada batch produksi skala pilot, serta menggunakan bahan aktif dengan polaritas atau sifat kelarutan yang berbeda.
Kontribusi Ilmiah dan Potensi Aplikasi
Artikel ini memberikan kontribusi penting terhadap ilmu formulasi farmasi dengan:
-
Mendemonstrasikan efektivitas QbD sebagai pendekatan holistik dalam pengembangan proses.
-
Menunjukkan bahwa indikator non-tradisional seperti spektrum FTIR dapat menjadi metrik kualitas yang relevan.
-
Menyediakan model regresi prediktif yang mampu diadopsi dalam pengembangan produk sejenis.
Potensi aplikasi mencakup formulasi obat lepas lambat, pengurangan penggunaan pelarut (eco-friendly), dan peningkatan efisiensi produksi berbiaya rendah.
Kesimpulan
Penelitian ini tidak hanya menyajikan optimalisasi parameter, tetapi mengekspresikan filosofi QbD sebagai pendekatan epistemologis dalam pengembangan farmasi modern. Dengan memahami hubungan antara variabel proses dan atribut kualitas secara konseptual dan statistik, kita tidak hanya mengoptimalkan sistem, tetapi juga memperluas batas pengetahuan farmasi yang berbasis data dan kendali mutu.
📎 DOI Resmi Paper:
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0206651
Jika Anda ingin versi Word atau PDF dari resensi ini, saya bisa bantu menyusunnya.