Pendahuluan

Dalam era farmasi modern, tantangan terhadap kelarutan zat aktif menjadi hambatan utama dalam efektivitas terapeutik obat. Salah satu pendekatan yang menjanjikan untuk mengatasi masalah ini adalah Quality by Design (QbD), sebuah filosofi sistematik yang menekankan pentingnya desain berbasis pengetahuan dan kontrol proses dalam pengembangan produk farmasi. Tesis yang ditulis oleh Hala Khamis dari Near East University ini mengusung tema "QbD Approach Formulation Design for Poorly Soluble Drug Nimesulid and Evaluations" yang menawarkan eksplorasi mendalam terhadap strategi formulasi menggunakan model obat dengan kelarutan rendah, yakni Nimesulid.

Latar Belakang Teoritis dan Konteks Formulasi Nimesulid

Karakteristik Nimesulid dan Tantangannya

Nimesulid adalah obat antiinflamasi non-steroid (NSAID) yang digunakan secara luas, namun dibatasi oleh bioavailabilitas rendah karena kelarutannya yang buruk dalam air (0.01 mg/ml). Obat ini termasuk dalam kelas II BCS: kelarutan rendah, permeabilitas tinggi. Bentuk kristalnya terdiri dari dua polimorf: bentuk I yang stabil namun kurang larut, dan bentuk II yang metastabil namun lebih larut. Perbedaan solubilitas yang signifikan antara keduanya (4.3 kali lebih larut bentuk II) menjadi kunci dalam strategi formulasi.

Kerangka Quality by Design (QbD)

QbD menurut panduan ICH Q8 mengedepankan identifikasi atribut kritis, desain ruang operasi optimal, serta pemantauan dan kontrol terhadap parameter proses penting. Dalam studi ini, QbD digunakan tidak sekadar sebagai kerangka formal, tetapi sebagai metodologi eksploratif untuk:

• Mengidentifikasi Critical Quality Attributes (CQA) dan Critical Process Parameters (CPP).
• Menetapkan Target Product Profile (TPP) dan Quality Target Product Profile (QTPP).
• Menggunakan perangkat lunak Modde untuk eksplorasi ruang desain (design space).

Rancangan Metodologi: Kombinasi Eksipien dan Simulasi Kompaksi

Penelitian ini menggunakan metode Direct Compression (DC), didukung oleh simulasi kompaksi pada dua gaya tekan: 5 dan 10 kN. Eksipien utama meliputi:

• Filler: Flowlac®100 dan Avicel®102
• Binder: Kollidon®30
• Superdisintegrant: Kollidon®CL dan Primojel®
• Lubrikan: Magnesium stearat

Pendekatan ini memungkinkan pengujian berbagai komposisi dengan efisiensi tinggi, serta menghasilkan pemahaman lebih dalam terhadap pengaruh eksipien terhadap disintegrasi dan pelepasan obat.

 

Temuan Eksperimental dan Refleksi Teoretis

Analisis Kelarutan dan Karakterisasi Fisik

• Solubilitas maksimum Nimesulid di buffer pH 7.4 (dengan 0.5% Tween-80): **0.0776 mg/ml**.
• NS (produk pasar) digunakan sebagai kontrol referensi.
• Formulasi KOK5b (100 mg Nimesulid) menunjukkan kesamaan (f2 = 61.4) dengan NS, memenuhi standar penerimaan kesetaraan disolusi.

Interpretasi teoretis dari hasil ini mempertegas peran surfaktan non-ionik (Tween-80) dalam meningkatkan solubilitas obat yang bersifat lipofilik. Angka f2 menunjukkan efikasi pendekatan QbD dalam menghasilkan profil disolusi sebanding dengan produk komersial.

Pengaruh Superdisintegrant dan Binder

• Kollidon®CL menunjukkan pelepasan obat lebih tinggi dibanding Primojel® dalam formulasi tanpa binder.
• Formulasi tanpa binder menghasilkan hasil disolusi lebih baik dan kinerja fisik memadai.
• Hasil uji pada gaya tekan 10 kN menunjukkan bahwa peningkatan kadar binder justru memperlambat disintegrasi.

Hasil ini menunjukkan adanya ambiguitas dalam fungsi eksipien: binder yang diharapkan memperkuat tablet justru dapat memperlambat disolusi jika melebihi ambang optimal. Di sisi lain, superdisintegrant memiliki sensitivitas tinggi terhadap kadar dan tekanan kompaksi.

 

Analisis Naratif Argumentatif dan Struktur Ilmiah

Studi ini dibangun dengan struktur logis dan argumentasi berjenjang:

• Masalah dasar: Nimesulid memiliki kelarutan rendah.
• Solusi konseptual: Penerapan QbD sebagai pendekatan sistemik.
• Pendekatan praktis: Formulasi DC dan analisis CQA.
• Validasi empiris: Data disolusi dan hasil kesetaraan bio.

Penulis secara konsisten menyelaraskan kerangka teori QbD dengan eksperimen laboratorium, menegaskan bahwa kualitas dapat dirancang sejak awal melalui pemahaman interaksi material-proses.

Kritik terhadap Pendekatan Metodologis

Meskipun studi ini menyajikan eksplorasi komprehensif, terdapat beberapa kritik metodologis:

Keterbatasan desain eksperimental: Hanya dua level tekanan (5, 10 kN) diuji, padahal respon eksipien bisa non-linear pada tekanan di atas atau di bawahnya.

Fokus utama pada fisika, bukan biofarmasetika:** Tidak ada simulasi pelepasan in-vivo atau korelasi IVIVC.

Minimnya evaluasi jangka panjang: Stabilitas polimorf II tidak diuji dalam penyimpanan jangka panjang, padahal bentuk metastabil rentan bertransformasi.

Kritik ini bukan untuk menegasikan kontribusi, melainkan untuk memperkaya diskusi keilmuan dan membuka ruang eksplorasi lanjutan.

 

Kontribusi Ilmiah dan Implikasi

Tesis ini memberikan kontribusi nyata dalam tiga ranah:

1. Konseptual: Memperluas penerapan QbD dari sekadar regulatory compliance menjadi pendekatan eksploratif dalam desain formulasi.

2. Empiris: Menyediakan data konkret tentang efek binder dan disintegran dalam sistem Nimesulid.

3. Praktis: Menawarkan komposisi formulasi alternatif tanpa binder yang lebih efisien.

Implikasi ilmiahnya mencakup potensi penggunaan pendekatan serupa untuk obat BCS kelas II lainnya, serta dorongan terhadap pemanfaatan Modde atau perangkat DoE lainnya dalam desain obat generik.

 

Penutup

Dengan mengadopsi pendekatan Quality by Design secara konseptual dan praktis, studi ini berhasil menunjukkan bagaimana desain formulasi dapat dikendalikan dan dioptimalkan melalui pemahaman mendalam atas interaksi antar-eksipien dan parameter proses. Temuan bahwa formulasi tanpa binder dapat memberikan performa disolusi superior membuka kemungkinan baru dalam desain tablet untuk zat aktif yang sulit larut. Ini bukan hanya menjadi solusi teknis, tapi juga langkah epistemologis menuju farmasetika yang lebih prediktif, efisien, dan berbasis ilmiah.