Optimalisasi Partikel Fungsional Berbasis Quality by Design: Refleksi atas Inovasi Pelapisan Kering dalam Formulasi Farmasi

Pendahuluan: Evolusi Pendekatan Kualitas dalam Pengembangan Obat

Di tengah kompleksitas formulasi farmasi, kontrol kualitas yang efektif bukan lagi cukup dilakukan di akhir proses. Paradigma baru yang ditawarkan oleh pendekatan Quality by Design (QbD) menuntut integrasi kualitas ke dalam seluruh siklus pengembangan produk, dimulai dari pemahaman mendalam terhadap bahan, proses, hingga karakteristik produk akhir.

Penelitian ini secara komprehensif mengimplementasikan prinsip QbD dalam rangka mengembangkan partikel fungsional (functionalised particles/FPs) menggunakan metode pelapisan kering yang inovatif. Tanpa menggunakan pelarut atau panas, teknik ini mengandalkan pengikatan partikel aktif ke permukaan pembawa menggunakan energi mekanik, menawarkan jalur baru dalam formulasi padat farmasi yang lebih efisien dan ramah lingkungan.

Konsep Inti dan Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan merancang dan mengoptimalkan proses pelapisan kering untuk membentuk FPs dengan memanfaatkan model sistem ibuprofen–MCC (microcrystalline cellulose), menggunakan pendekatan QbD secara menyeluruh. Dalam pendekatan ini, setiap variabel proses dikaitkan secara langsung dengan Critical Quality Attributes (CQAs) dari produk akhir, melalui penilaian risiko, perancangan eksperimen (DoE), dan validasi statistik.

Kerangka Teoretis: Quality by Design sebagai Fondasi Strategis

QbD dilandaskan pada pemahaman bahwa kualitas tidak bisa "diperiksa masuk", melainkan harus "dirancang sejak awal." Pendekatan ini dimulai dari penentuan Quality Target Product Profile (QTPP), penetapan Critical Material Attributes (CMAs) dan Critical Process Parameters (CPPs), serta penyusunan Design Space.

Dalam penelitian ini, QTPP difokuskan pada pelepasan terkendali ibuprofen dari sistem padat. Untuk mencapai ini, beberapa CQAs ditentukan:

• Keseragaman kandungan (RSD)

• Laju disolusi obat

• Ukuran partikel

• Interaksi molekuler (melalui FTIR)

Metodologi Eksperimental dan Pemetaan Risiko

Desain Eksperimen:

Penelitian menggunakan desain D-optimal untuk menguji efek dari 4 CPP:

• Kecepatan pengaduk (300–1500 rpm)

• Tekanan udara (0–40 psi)

• Waktu proses (15–60 menit)

• Ukuran batch (6–20 gram)

Sebanyak 26 run dilakukan, termasuk 4 replikasi untuk menilai variabilitas.

Pemetaan Risiko:

Dari hasil penilaian awal, ditemukan bahwa keempat parameter proses memiliki tingkat risiko sedang hingga tinggi terhadap seluruh CQAs. Oleh karena itu, keempatnya dimasukkan dalam perancangan eksperimen untuk evaluasi lebih lanjut.

Temuan dan Interpretasi Konseptual

1. Kandungan Homogen (RSD)

Hasil menunjukkan RSD terendah (2,08%) diperoleh pada kecepatan tinggi (1200–1500 rpm), tekanan tinggi (40 psi), waktu pendek (15–30 menit), dan batch kecil (6–10 g).

🔍 Refleksi Teoretis: RSD sebagai indikator homogenitas distribusi partikel aktif menegaskan bahwa gaya mekanik optimal dibutuhkan agar partikel ibuprofen terdistribusi merata tanpa aglomerasi atau segregasi.

2. Laju Disolusi Ibuprofen

Laju disolusi menurun signifikan pada kecepatan tinggi dan batch kecil. Pada kondisi optimal, hanya 84% ibuprofen larut dalam 60 menit, dibandingkan dengan >99% pada campuran fisik.

🔍 Makna Teoritis: Penurunan ini mengindikasikan keberhasilan pelapisan fungsional, di mana partikel ibuprofen tidak langsung tersedia, melainkan dilepaskan secara bertahap dari permukaan MCC.

3. Ukuran Partikel (X10)

Nilai X10 meningkat seiring dengan penurunan kecepatan dan peningkatan waktu proses, mengindikasikan pertumbuhan agregat. Pada kondisi optimal, distribusi partikel menjadi lebih seragam dan tidak menunjukkan aglomerasi besar.

🔍 Interpretasi: Hasil ini mencerminkan keberhasilan dalam menciptakan FPs yang stabil secara morfologis, serta mendukung hipotesis bahwa parameter proses mekanik menentukan karakteristik fisik akhir.

4. Spektrum FTIR: Validasi Interaksi Molekuler

Pengamatan melalui FTIR menunjukkan penurunan intensitas puncak C=O (1708 cm⁻¹) pada campuran pelapisan kering dibandingkan campuran fisik. Ini menandakan terbentuknya ikatan hidrogen antara ibuprofen dan MCC.

🔍 Refleksi: Validasi kimia ini menegaskan bahwa efek pelapisan tidak sekadar mekanis, tetapi mencakup perubahan tingkat molekuler yang berkontribusi terhadap profil pelepasan obat.

Visualisasi Ruang Desain (Design Space) dan Validasi Statistik

Model statistik yang dihasilkan menunjukkan koefisien determinasi tinggi untuk semua respon (R² > 0,85), menunjukkan kecocokan antara prediksi dan hasil aktual.

Peta Design Space menampilkan area proses optimal pada:

• Kecepatan: 850–1500 rpm

• Waktu: 15–60 menit

• Batch size: 6 g

• Tekanan: 40 psi

✅ Validasi model dilakukan dengan menjalankan formulasi pada kondisi optimal dan membandingkan hasil aktual dengan prediksi. Perbedaan relatifnya <10%, membuktikan kekuatan prediktif model DoE.

Narasi Argumentatif Penulis: Integrasi QbD sebagai Strategi Efisiensi

Penulis menyusun argumen bahwa metode pelapisan kering dapat menggantikan pendekatan konvensional (wet coating) dengan menggabungkan efisiensi proses dan kontrol kualitas berbasis data. Mereka memperlihatkan bagaimana QbD bukan hanya kerangka teoritis, tetapi instrumen praktis untuk desain formulasi yang robust, repeatable, dan terukur.

Kritik terhadap Pendekatan dan Logika Penelitian

Kelebihan:

• Penerapan QbD dilakukan secara utuh, mencakup QTPP hingga verifikasi ruang desain.

• Integrasi data kualitatif (FTIR) dan kuantitatif (disolusi, RSD, PSA) memperkuat narasi ilmiah.

• Pendekatan eksperimental dirancang dengan validasi statistik yang memadai.

Keterbatasan:

1. Generalisasi: Hanya menggunakan satu model bahan aktif (ibuprofen), membatasi aplikasi ke formulasi lain.

2. Rentang parameter sempit: Tidak menguji kondisi ekstrem, membuat model kurang robust terhadap deviasi luar biasa.

3. Ketergantungan pada alat internal (prototype): Menantang untuk replikasi di skala industri tanpa spesifikasi peralatan terbuka.

📌 Saran perbaikan: Studi lanjutan bisa menilai validitas model dengan bahan aktif berbeda dan pada skala manufaktur yang lebih besar untuk mendekati kondisi komersial.

Potensi Ilmiah dan Implikasi Jangka Panjang

Penelitian ini membuka ruang baru dalam pengembangan formulasi padat farmasi dengan beberapa implikasi penting:

• Efisiensi produksi: Mengurangi kebutuhan pelarut dan waktu proses.

• Ramah lingkungan: Menghilangkan penggunaan bahan kimia pelapis.

• Presisi formulasi: Mengandalkan desain berbasis data untuk menghasilkan produk yang dapat direplikasi.

Secara teoretis, riset ini memperluas cakupan CQAs tidak hanya sebagai indikator fisik, tetapi juga kimia dan fungsional. Dengan pendekatan QbD, pengembangan formulasi menjadi lebih terstruktur, memungkinkan proses validasi dan perizinan yang lebih cepat dan terpercaya.

Kesimpulan: Mendorong Transformasi Formulasi Farmasi Berbasis Sains

Paper ini bukan hanya sebuah studi teknis, melainkan manifestasi filosofi QbD sebagai strategi ilmiah yang dapat meningkatkan efisiensi, efektivitas, dan keberlanjutan dalam pengembangan produk farmasi. Melalui penggabungan eksplorasi eksperimental, validasi statistik, dan pemahaman konseptual, penulis memberikan contoh nyata bagaimana ilmu dapat menginformasikan teknologi dalam dunia nyata.

📎 Link resmi paper:
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0206651