Pendahuluan: Transformasi Paradigma Mutu dalam Industri Farmasi
Dalam sejarah perkembangan industri farmasi, kualitas produk sering kali dipastikan lewat Quality by Testing (QbT)—pendekatan yang bergantung pada pemeriksaan akhir produk untuk menentukan kelayakan obat masuk ke pasar. Namun, sistem ini penuh keterbatasan, terutama dalam memahami akar penyebab kegagalan produk dan variabilitas proses. Dalam artikel "Application of Quality by Design in the Current Drug Development" oleh Lan Zhang dan Shirui Mao, diuraikan bagaimana pendekatan Quality by Design (QbD) merevolusi proses ini melalui prinsip ilmiah, manajemen risiko, dan kontrol berbasis data sejak tahap awal.
Artikel ini menyoroti QbD sebagai sistem proaktif berbasis risiko yang dimulai dengan tujuan produk terdefinisi jelas dan berfokus pada pemahaman mendalam terhadap proses dan bahan baku. Pendekatan ini memungkinkan produksi obat yang lebih efisien, aman, dan konsisten, serta mengintegrasikan berbagai alat seperti risk assessment, design of experiment (DoE), dan process analytical technology (PAT).
Kerangka Teori: Komponen Inti dalam Quality by Design
1. Quality Target Product Profile (QTPP)
QTPP merupakan cetak biru mutu obat akhir yang mencakup bentuk sediaan, kekuatan dosis, sistem penghantaran, dan atribut biofarmasetika seperti disolusi dan stabilitas. Penetapan QTPP menjadi fondasi untuk semua pengembangan selanjutnya.
2. Critical Quality Attributes (CQA)
CQA adalah parameter fisik, kimia, mikrobiologis, atau biologis dari produk yang harus dijaga dalam rentang tertentu agar mutu obat terjamin. Identifikasi CQA merupakan proses penting dalam pengembangan berbasis QbD.
3. Critical Material Attributes (CMA) dan Critical Process Parameters (CPP)
CMA dan CPP merepresentasikan atribut input dan parameter proses yang berpengaruh signifikan terhadap CQA. Keduanya harus dipahami dan dikontrol agar produk memenuhi QTPP.
Langkah Implementasi QbD: Sebuah Kerangka Sistematis
Artikel ini menguraikan enam langkah strategis implementasi QbD dalam pengembangan produk farmasi:
-
Menentukan QTPP secara prospektif.
-
Mengidentifikasi CQA berdasarkan target profil produk.
-
Menentukan CMA dan CPP potensial.
-
Melaksanakan DoE untuk menghubungkan CMA dan CPP dengan CQA.
-
Mengidentifikasi serta mengendalikan sumber variabilitas.
-
Monitoring dan peningkatan berkelanjutan terhadap proses manufaktur.
Pendekatan ini mengedepankan logika ilmiah dalam proses desain dan pembuatan obat, alih-alih prosedur berbasis uji coba semata.
Alat dalam Implementasi QbD
A. Risk Assessment: Antisipasi Gagal Sejak Awal
Risk assessment dijelaskan sebagai proses sistematis yang mencakup identifikasi bahaya, analisis risiko, dan evaluasi risiko. Metode seperti diagram Ishikawa dan Failure Mode Effect Analysis (FMEA) digunakan untuk menilai dan mengurutkan prioritas risiko.
Dalam studi kasus pembuatan partikel ekstrudat, diagram tulang ikan digunakan untuk mengklasifikasikan faktor risiko, kemudian FMEA digunakan untuk menentukan kombinasi tertinggi dari kemungkinan kejadian, tingkat keparahan, dan deteksi.
B. Design of Experiments (DoE): Desain Berdasarkan Sains, Bukan Dugaan
DoE merupakan pendekatan eksperimental untuk memahami interaksi antara variabel input dan output. Dengan DoE, produsen dapat menentukan design space—ruang kerja multivariat yang menjamin mutu.
Sebagai contoh, dalam proses granulasi atau hot-melt extrusion, penggunaan desain faktorial atau Plackett-Burman memungkinkan optimalisasi formulasi dan efisiensi waktu. Artikel ini menyoroti bagaimana DoE secara langsung membentuk ruang desain yang fleksibel, efisien, dan dapat dipertanggungjawabkan secara ilmiah.
C. Process Analytical Technology (PAT): Monitoring Real-Time yang Revolusioner
PAT adalah sistem pengukuran real-time yang memantau atribut mutu selama proses produksi berlangsung. Artikel ini mengidentifikasi tiga komponen utama PAT:
-
Desain: Mengidentifikasi atribut mutu dan parameter proses yang kritikal.
-
Analisis: Menggunakan metode analitik cepat seperti spektroskopi NIR, Raman, dan UV-VIS.
-
Kontrol: Mengatur strategi tindakan jika terjadi deviasi proses.
Jenis Implementasi PAT:
-
In-line: Pengukuran langsung tanpa pengambilan sampel.
-
On-line: Pengambilan sampel lalu dikembalikan.
-
At-line: Sampel dianalisis dekat proses tapi tidak terhubung langsung.
Aplikasi QbD dalam Berbagai Operasi Produksi Obat
Dalam bagian penting artikel ini, Zhang dan Mao menyajikan data konkret dari aplikasi QbD di berbagai proses produksi dan bentuk sediaan. Berikut beberapa sorotan utama:
1. Fluid Bed Granulation
-
DoE: Faktorial fraksional dan desain komposit pusat.
-
CMA: Viskositas dan konsentrasi larutan pengikat.
-
CPP: Suhu udara masuk dan kecepatan aliran.
-
CQA: Distribusi ukuran partikel dan flowability.
2. Roller Compaction
-
CPP penting: Laju aliran API dan tekanan pra-kompresi.
-
CQA utama: Berat dan kekerasan tablet, densitas ribbon.
3. Spray Drying & Hot Melt Extrusion
-
Model obat: Indomethacin dan Fenofibrate.
-
Parameter utama: Suhu inlet, kecepatan sekrup, konsentrasi surfaktan.
-
Hasil kunci: Efisiensi enkapsulasi, ukuran partikel, polidispersitas.
Data ini menunjukkan bagaimana pendekatan sistematis dari QbD memberi wawasan presisi terhadap kompleksitas proses farmasi.
Kritik dan Refleksi terhadap Metodologi dan Logika Argumentasi
Meskipun artikel ini sangat informatif dan menyajikan sintesis teori dan praktik secara padat, terdapat beberapa ruang kritik:
-
Kurangnya Pendekatan Multidimensi terhadap Variabel Non-Linear: Banyak model dalam QbD masih mengasumsikan linieritas, yang tidak selalu sesuai dalam dinamika proses industri nyata.
-
Minimnya Penekanan pada Validasi Lapangan: Beberapa argumen terlalu teoritis tanpa cukup banyak studi jangka panjang dari implementasi industri berskala penuh.
-
Ketergantungan pada Data Historis: PAT dan DoE yang efektif bergantung pada kualitas data awal. Artikel ini kurang membahas bagaimana mengatasi noise atau bias pada pengumpulan data.
Kesimpulan: Potensi Transformatif Quality by Design dalam Farmasi Modern
Artikel ini secara meyakinkan membuktikan bahwa QbD bukan hanya konsep teoretis, melainkan sistem manufaktur yang adaptif, efisien, dan berbasis sains. Dengan alat seperti DoE dan PAT, sistem ini memungkinkan prediksi, pemantauan, dan kontrol mutu yang sebelumnya tidak mungkin dicapai.
Secara ilmiah, QbD memperkaya pendekatan multidisiplin antara ilmu farmasi, teknik proses, dan analitik data. Implementasinya bisa melampaui industri farmasi, menjadi standar baru dalam sistem manufaktur berbasis risiko dan inovasi.
DOI Paper: https://doi.org/10.1016/j.ajps.2016.07.006 Judul Artikel: Application of Quality by Design in the Current Drug Development Jurnal: Asian Journal of Pharmaceutical Sciences (2017), Volume 12, Issue 1, Pages 1–8